CR：“癌王”真是基因修复大师！中国科学家首次发现，放化疗破坏DNA后，胰腺癌竟启用一种甲基转移酶修复DNA

　　最近这一个月，围绕DNA修复的重磅研究非常多。

　　10月中旬，同济大学团队发表在《科学》杂志上的论文显示，裸鼹鼠在进化过程中，替换了cGAS蛋白的四个氨基酸，将其从抑制DNA修复转变为增强DNA修复。这也保证裸鼹鼠健康长寿的关键。

　　10月底，罗彻斯特大学团队在《自然》杂志发文称，弓头鲸体细胞内有一种RNA结合蛋白CIRBP，它可以增强细胞对DNA双链断裂的修复能力；在果蝇体内过表达CIRBP，可显著延长果蝇的寿命和对辐射的抵抗力。

　　对于癌细胞而言，DNA修复能力对它的生存也至关重要。虽然基因变异和基因组不稳定性，在一定程度上有利于癌症的进展；但是在面对有基因毒性的放化疗药物时候，如果不能及时修复被破坏的基因组，癌细胞就会被毒杀。

　　胰腺癌之所以有“癌王”之称，其中一个重要的原因就是，它对基因毒性治疗（如化疗和放疗）具有强烈的耐受性。这也说明，胰腺癌细胞中可能存在不为人知的DNA修复机制。

　　近日，由中国医学科学院肿瘤医院邓敏和刘芝华，以及妙佑医疗国际Lou Zhenkun，联合领衔的研究团队，在著名期刊Cancer Research上发表一篇重要研究论文[3]，揭示了“癌王”的一个全新DNA修复通路。

　　他们发现，一种之前被认为参与RNA修饰的蛋白——TGS1，竟然是同源重组修复的关键调控因子。TGS1在胰腺癌肿瘤组织中显著高表达，并与疾病进展阶段、治疗耐药性和患者预后不良密切相关。从机制上看，在DNA损伤发生后，ATM激酶会磷酸化TGS1，促使TGS1直接与BRCA1相互作用，并介导BRCA1被招募至DNA损伤位点，促进DNA损伤的修复。

　　邓敏团队先研究了TGS1与胰腺癌之间的关系。分析结果显示，TGS1在胰腺癌肿瘤组织中的表达显著高于正常组织，而且在疾病晚期阶段表达水平尤其升高；此外，TGS1的高表达与较差的总生存期显著相关，还与对多种细胞毒性化疗药物的耐药性增强相关。在乳腺癌、宫颈癌、肾癌、脑癌、肝癌、肺癌、前列腺癌和子宫癌中，也发现TGS1表达越高，患者生存越差。

　　在后续的研究中，研究人员发现，TGS1可能会增强同源重组修复效率。事实也确实如此，邓敏团队发现TGS1主要通过促进BRCA1的招募来促进同源重组修复。在前面我们也介绍过，TGS1其实是一种甲基转移酶，现在既然发现它也参与了同源重组修复，研究人员想知道这是不是与它的甲基转移酶活性相关。答案是否定的，TGS1能够独立于它的甲基转移酶活性促进BRCA1招募和同源重组修复。

　　从机制上来看，细胞在遭遇放射或基因毒性药物处理之后，DNA损伤修复过程中的关键蛋白激酶ATM，会介导TGS1的丝氨酸残基S389和S531磷酸化，进而促进TGS1与BRCA1的结合，并将BRCA1招募至DNA损伤位点，促进同源重组修复，从而增强细胞对DNA损伤的抵抗能力。

　　基于胰腺癌小鼠模型的研究显示，与TGS1高表达的模型相比，TGS1低表达的小鼠模型对顺铂或PARP抑制剂敏感，小鼠的肿瘤体积缩小、生存率提高和生存时间延长。这些结果表明，在胰腺癌中，TGS1高表达与对基因毒性药物的耐药性相关，提示TGS1可能作为预测治疗反应的潜在生物标志物。

　　在研究的最后，研究人员测试了可以诱导TGS1降解的药物Sinefungin，对DNA修复和胰腺癌耐药性的影响。研究结果表明，Sinefungin以剂量依赖的方式降低同源重组修复效率，而且它还可以增强胰腺癌对基因毒性药物（PARP抑制剂等）的敏感性。

　　总的来说，中国医学科学院肿瘤医院和妙佑医疗国际团队的这项研究成果，首次发现了甲基转移酶TGS1的新功能——参与DNA的同源重组修复，在癌细胞对基因毒性药物的耐药中发挥着重要的作用。这一发现提示，TGS1抑制剂联合PARP抑制剂，或许能改善胰腺癌的治疗效果。

　　参考文献：

　　[1].Chen Y, Chen Z, Wang H, et al. A cGAS-mediated mechanism in naked mole-rats potentiates DNA repair and delays aging. Science. 2025;390(6769):eadp5056. doi:10.1126/science.adp5056

　　[2].Firsanov D, Zacher M, Tian X, et al. Evidence for improved DNA repair in long-lived bowhead whale. Nature. Published online October 29, 2025. doi:10.1038/s41586-025-09694-5

　　[3].Li C, Zhao X, Li X, et al. Targeting the ATM-TGS1-BRCA1 Axis Overcomes Genotoxic Therapy Resistance in Pancreatic Adenocarcinoma. Cancer Res. Published online November 3, 2025. doi:10.1158/0008-5472.CAN-25-1435